دوره آموزشی طراحی دارو

طراحی دارو مرحله اول در فرآیند طراحی و ساخت دارو است که توسط نرم افزار های دقیق تخصصی صورت گرفته و اثر گذاری دارو و میزان آن، عوارض جانبی، سمیت دارو طی این مرحله سنجیده میشود. طراحی دارو شامل طراحی مولکولهایی است که از نظر شکل و بارگیری با هدف بیومولکولی که با آنها ارتباط برقرار می کنند ، تکمیل می شوند و بنابراین به آن متصل می شوند..با توجه به شرایط پاندمی جهانی و اهمیت یافتن حوزه های درمان و سلامت حوزه طراحی دارو نیز بسیار مورد توجه قرار گرفته است.یادگیری این علم شما را با دنیای کاری جدید و ویژه ای آشنا خواهد کرد.

طراحی دارو

طراحی دارو (Drug design) طراحی نوعی مولکول است که به صورت هدفمند می تواند پروتئین یا هر نوع مسیر متابولیکی را فعال و یا غیر فعال کند. دارو هر نوع ترکیب خارجی است که وارد میشود که می تواند در مسیرهای متابولیکی تغییر ایجاد کند و همچنین می تواند باعث بهبود سلامت انسان و یا حتی باعث زیان شود. 

فرآیند اکتشاف و طراحی دارو، فرآیندی زمان بر و پیچیده است که علی رغم هزینه های سنگین، به دلایل گوناگونی همچون عدم اثربخشی، عوارض جانبی و ضعف فارماکوکیتیکی می تواند به شکست بیانجامد. احتمال کشف یک داروی طبیعی که نیاز به تصحیح ساختاری نداشته باشد و یا تهیه یک ساختار معین به عنوان دارو بسیار نادر است. طراحی دارو از یافتن هدف دارویی (Drug Target) و ترکیب پیشگام (Lead) آغاز می شود، در گام بعدی  ترکیب پیشگام، بهینه سازی گردیده و سپس در مطالعات پیش بالینی in vivio  و in vitro  معیار های متفاوتی در مورد مولکول های پیشگام سنجیده شده تا ترکیبات نهایی برای ورود به مرحله بالینی مشخص گردند.

عوامل اقتصادی زیادی باعث افزایش هزینه این فرآیند در طی سال های اخیر گشته است، در حال حاضر هزینه های مربوط به فرآیند اکتشاف دارو از ۸۰۰ میلیون دلار تا ۱٫۸ میلیارد دلار می رسد  و بازه زمانی اکتشاف دارو بین ۱۰ تا ۱۵ سال است.

امروزه با ظهور فناوری های ژنومیک، پروتئومیک، بیوانفورماتیک و تکنولوژی های کار آمدی همچون غربالگری مجازی، طراحی de novo، روش های in silico و high throughput screening)HTS)  اکتشاف و طراحی دارو به صورت قاعده مند و با صرفه جویی در زمان و هزینه انجام میشود.

طراحی دارو  با روش های in silico ، مجموعه ایی از مهارت های بیوتکنولوژی، زیست شناسی مولکولی، و بیوشیمی را در خود جای داده است، استفاده از ابزرا بیوانفورماتیکی می تواند در مراحل و فرایند های زیر دقت و سرعت به مراتب بیشتری را فراهم نماید:

۱) آنالیز ساختار هدف دارویی ۲)  محاسبه احتمال اتصال در جایگاه فعال ، ۳) طراحی کاندید های مولکولی برای اتصال ۴) بررسی مشابهت های دارویی، ۵) پیشبینی بر همکنش مولکول ها و هدف دارویی ، ۷) طبقه بندی آنها براساس انرژی اتصال و ۸) انجام بهینه سازی مولکول دارو برای بهبود مشخصات اتصال .

دسترسی به حجم عظیمی از اطلاعات مولکولی و داده های بیولوژیکی آنلاین به همراه کارایی و توان بالای محاسبات کامپیوتری و روش های محاسباتی باعث زمینه را فراهم کرده تا روش های In silico تمامی مراحل اکتشاف و طراحی دارو را در برگیرد. استفاده از این روش ها در کنار تکنیک های تجربی، احتمال موفقیت پروژه های طراحی دارو از مراحله اکتشاف هدف دارویی گرفته تا شناسایی و ساخت ترکیبات پیشگام و بهبود آنها به مولکول دارو را افزیش می دهد.

قبل از آنکه بتوانیم دارویی را طراحی کنیم نیاز داریم که سطوح مختلف مکانیسم سلول از جمله ژن، ژنوم، متابولیسم و. . . را بشناسیم. بعد از شناسایی مسیر متابولیکی و پیدا کردن مسیر یا مولکول هدف باید به شناسایی ساختار مولکول پرداخت. به عنوان مثال اگر آنزیمی را میخواهیم مورد هدف قرار دهیم و آن را inhibit کنیم ابتدا باید ساختار آنزیم مورد مطالعه قرار گیرد و همچنین سوبسترایی که به این آنزیم متصل می شود که برای مطالعه ساختار سه بعدی و مولکول های پروتئینی از دیتا بانک PDB استفاده می نماییم.

در نتیجه باید مولکولی را طراحی کنیم که میزان affinity آن از سوبسترای آنزیم بیشتر باشد در دیتا بانک Pubchem مولکول هایی را معرفی می کند که میتوانند در جایگاه فعال آنزیم قرار گیرند که به این مولکول ها hit molecular گفته می شود. سپس در محیط PYRX شکل های مختلف لیگاندی را که طراحی نموده ایم با جایگاه فعال آنزیم بررسی می کنیم و بهترین حالت انتخاب می شود(به این عمل Docking گفته می شود) در این مرحله affinity نیز مورد بررسی قرار می گیرد.

بعد از این مراحل باید میزان سمیت دارو را سنجید. در ویرایش مولکولی که طراحی می کنیم باید به این نکات توجه کرد که این مولکول بیش از اندازه آبدوست یا آبگریز نشود که اگر بیش از اندازه ابدوست باشد از غشاء سلول عبور نکرده و چنانچه بش از حد آبگریز باشد در خون جریان نمی یابد و رسوب می کند. در دیتا بانک FAF Drugs 3 فیلترهایی موجود اند که با استفاده از آنها می توان این نکته پی برد که اگر وزن یا حجم مولکول زیاد یا کم باشد چه اتفاقی می افتد(سمیت مولکول مورد بررسی قرار می گیرد).

اصولا در طراحی دارو از سه محیط برای مطالعه استفاده می شود که عبارت اند از: • In silico: در این محیط مولکول در ابزار های کامپیوتری مورد مطالعه قرار می گیرد • In vitro: مطالعه مولکول در محیط کشت سلولی می باشد. • In vivo: مطالعه مولکول در بدن جانوران مانند موش آزمایشگاهی صورت می گیرد.

روش های طراحی دارو به طور کلی به دودسته زیر تقسیم می شوند:

✅ بر اساس مولکول لیگاند

✅ براساس ساختار مولکول پذیرنده

روش های in silico  در طراحی دارو شامل:

✅ داکینگ مولکولی

✅ غربال گری مجازی

✅ ابطه کمی ساختار – فعالیت

✅ مدل سازی شبکه های زیستی

✅ مدلسازی فارماکوفوری

✅ شبیه سازی دینامیک مولکولی

تولید کامپیوتری دارو

کامپیوترها کاتالیزور فرایند طراحی ابتدایی و انتخاب ترکیبات فعال هستند و با بررسی و پیش‌بینی رفتار مواد کمک می‌کنند تا انتخاب‌ها را به ترکیبات مناسب‌تر محدود و در وقت و هزینه صرفه‌جویی کنیم.

البته پیش‌بینی می‌شود کامپیوترها در طراحی دارو پا را فراتر از این بگذارند تا بتوان ترکیباتی با سمیت کم، عمل انتخابی دقیق‌تر و...برای بیماری‌هایی مثل سرطان، بیماری‌های روان‌پزشکی و قلبی تولید کنند.

یکی از مهم‌ترین این مهارت‌ها که شرکت‌ها بسیار از آن استقبال می‌کنند و می‌تواند  رزومه‌ی خوبی برای شما بسازد، طراحی کامپیوتری داروها و کموانفورماتیک است.

داروهای طبیعی

داروهای طبیعی داروهایی هستند که از منابع طبیعی به دست می‌آیند. اینگونه فرآورده‌ها یا به صورت خام مصرف می‌شوند، مثل عصاره گیاه آلوئه برای درمان بیماریهای پوستی یا جگر برای درمان بیماریهای شب کوری و یا شامل مواد شیمیایی خاصی هستند که از فرآورده خام طبیعی استخراج و سپس به عنوان دارو مصرف می‌شوند، مثل مورفین که از تریاک استخراج می‌شود و انسولین که از لوزالمعده گاو یا خوک به دست می‌آید. در مورد این گروه از داروها، برای کشف داروی جدید به سراغ طب سنتی کشورهای مختلف می‌روند. در طب سنتی، خواص گیاهان و فرآورده‌های مختلف جانوری شرح داده شده است. دانشمندان با روشهای علمی به بررسی آزمایشگاهی خواص ذکر شده در مواد خام می‌پردازند. این بررسیها ممکن است در شرایط خارج از بدن موجودات زنده (مثل بررسی اثرات ضد میکروبی در محیط های کشت) یا در شرایط داخل بدن (شامل بررسی اثر پس از کاربرد در جانوران آزمایشگاهی) انجام شوند. در صورتی که فرآورده خام، موثر تشخیص داده شود، به روشهای گوناگون ترکیبات مختلف موجود در آن را تفکیک و تخلیص می‌کنند و سپس می‌کوشند تا ساختار شیمیایی این ترکیبات خالص شده را (که به دست آوردن مقادیر ناچیزی از آنها اغلب مستلزم ساعتها کار طاقت فرساست) شناسایی کنند.

برای این کار از روشهای مختلف دستگاهی نظیر تهیه طیفهای تشدید مغناطیسی هسته (NMR)، طیف جرمی (MS)، طیف فرابنفش (UV) و فراسرخ (IR)، اثر بر نور قطبیده (چرخش نوری)، کروماتوگرافی با عملکرد بالا (HPLC) و … استفاده می‌شود. به این ترتیب با تلفیق مجموعه این مدارک که هر یک گوشه‌ای از اطلاعات ضروری را برای تعیین ساختار شیمیایی ماده فراهم می‌آورند و مقایسه آنها با ساختارهای شناخته شده، ساختار شیمیایی مواد مورد نظر را شناسایی می‌کنند. در مرحله بعد مجدد آزمونهای بررسی اثرات دارویی بر هر یک از ترکیبات خالص انجام می‌گیرد تا ترکیب موثر شناسایی و به عنوان ماده دارویی عرضه گردد.

⚠️ طراحی دارو ، که معمولاً از آن به عنوان طراحی محاسباتی دارو یاد می شود ، فرایند ابداعی برای یافتن داروهای جدید بر اساس دانش یک هدف بیولوژیکی است.

 این دارو معمولاً یک مولکول کوچک ارگانیک است که عملکرد یک مولکول بیومول مانند پروتئین را فعال یا مهار می کند ، که به نوبه خود منجر به سود درمانی برای بیمار می شود.

 از ابتدایی ترین مفهوم ، طراحی دارو شامل طراحی مولکولهایی است که از نظر شکل و بارگیری با هدف بیومولکولی که با آنها ارتباط برقرار می کنند ، تکمیل می شوند و بنابراین به آن متصل می شوند.

طراحی دارو امروزه به کمک نرم افزارهای کامپیوتری انجام می شود ؛ 

طراحی دارویی که به دانش ساختار سه بعدی از زیست مولکولی متکی است ، به عنوان طراحی دارویی مبتنی بر ساختار شناخته می شود. علاوه بر مولکول های کوچک ، داروهای بیوشیمیایی شامل پپتیدها و به ویژه آنتی بادی های درمانی یک کلاس به طور فزاینده ای از داروها و روش های محاسباتی برای بهبود میل ، انتخاب و ثبات این روشهای درمانی مبتنی بر پروتئین نیز توسعه یافته اند.

اگرچه تکنیک های طراحی برای پیش بینی میل اتصال به طرز معقولی موفقیت آمیز هستند ، اما بسیاری از خواص دیگر مانند فراهمی زیستی ، نیمه عمر متابولیک ، عوارض جانبی و غیره وجود دارد که ابتدا باید بهینه سازی شود تا یک لیگاند به یک داروی ایمن و کارآمد تبدیل شود. 

یک داروی مورد تأیید علاوه بر این مرحله باید آزمایش های آزمایشگاهی همراه با روش های محاسبه به طور فزاینده ای در کشف داروهای اولیه برای انتخاب ترکیبات با ADME مطلوب تر (جذب ، توزیع ، سوخت و ساز و دفع) و پروفایل های سم شناسی استفاده می شود.

هدف بیومولکولی (که معمولاً پروتئین یا اسید نوکلئیک است) یک مولکول کلیدی است که در یک مسیر خاص متابولیک یا سیگنالینگ قرار دارد و با یک بیماری خاص بیماری یا آسیب شناسی یا به عفونت یا بقای یک پاتوژن میکروبی مرتبط است. اهداف بالقوه داروهای لزوماً باعث ایجاد بیماری نمی شوند بلکه باید به طور کلی اصلاح بیماری شوند.

در بعضی موارد ، مولکولهای کوچک برای تقویت یا مهار عملکرد هدف در مسیر اصلاح بیماری خاص طراحی خواهند شد. مولکول های کوچک (به عنوان مثال آگونیست های گیرنده ، آنتاگونیست ها ، آگونیست های معکوس یا تعدیل کننده ها ؛ فعال کننده های آنزیمی یا مهار کننده ها ، یا بازکننده های کانال یونی یا مسدود کننده ها) طراحی خواهند شد که مکمل محل اتصال هدف هستند.

 مولکولهای کوچک (داروها) می توانند به گونه ای طراحی شوند که بر روی سایر مولکولهای مهم "خارج از هدف" (که اغلب به عنوان ضد هدف شناخته می شوند) تأثیر نگذارد ، زیرا فعل و انفعالات دارویی با مولکول های خارج از هدف ممکن است منجر به عوارض جانبی نامطلوب شود. با توجه به شباهت در سایت های اتصال ، اهداف نزدیک که مشخص می شوند از طریق همسانی توالی ، بیشترین احتمال واکنش متقاطع و از این رو بالاترین پتانسیل اثر جانبی را دارند.
به طور معمول ، داروها مولکولهای کوچکی آلی هستند که از طریق سنتز شیمیایی تولید می شوند ، اما داروهای مبتنی بر بیوپلیمر (که به عنوان بیو داروها نیز شناخته می شوند) که از طریق فرآیندهای بیولوژیکی تولید می شوند به طور فزاینده ای متداول می شوند. علاوه بر این ، فن آوری های خاموش کردن ژن مبتنی بر mRNA ممکن است کاربردهای درمانی داشته باشد.

در حال حاضر طراحی دارو به کمک کامپیوتر CADD به عنوان یکی از ابزارهای بسیار مفید برای توسعه منطقی داروها، مورد توجه قرار گرفته است که در واقع شامل طراحی دارو از روی ساختار بوده و توانسته زمان لازم برای شناسایی و طراحی ترکیبات دارویی، نوع آن ها و بهینه سازی ساختارشان را به حداقل زمان برساند. این روش در طی 20سال توسعه و تکامل پیدا کرده و به یکی از شاخه های علمی مهم در شیمی دارویی تبدیل شده است.

روش های طراحی دارو به کمک کامپیوتر

روش های طراحی دارو با کامپیوتر را می توان به سه دسته متفاوت تقسیم کرد که همۀ آن ها بر اساس لیگاند و گیرنده می باشد که به اختصار توضیح داده می شود

1- روش مبتنی بر گیرنده (Dock Receptor Based Approach)

هنگامی که ساختار سه بعدی مولکول های لیگاند و گیرنده آن معلوم است روش مبتنی بر گیرنده، کاندید خوبی برای شناسایی و یا بهینه کردن داروهاست. به خاطر حضور ساختارهای سه بعدی ترکیبات و گیرنده، ماهیت برهمکنش بین لیگاند و گیرنده و از طرفی نوع ساختاری که لیگاند می تواند داشته باشد تا بر همکنش بین آن ها در شرایط مطلوبی قرار بگیرد را می توان با استفاده از این روش تشخیص داد. ترکیب بر روی جایگاه فعال داک شده ( در اصطلاح به معنی لنگر اندازی است) و بر همکنش لیگاند با رسپتور بوسیله مکانیک مولکولی و دینامیک مولکولی شبیه سازی می شود. در این روش بر اثر داک شدن لیگاند در جایگاه فعال، لیگاند از لحاظ کنفورماسیونی تغییر پیدا می کند و در شرایط مختلف وضعیتش عوض می شود و در انواع حالات مختلف با گیرنده برهمکنش نشان می دهد. برای تعیین نوع لیگاندهایی که می توانند به جایگاه گیرنده داک شوند، تطابق شکل و نیز مکمل بودن قسمت های آب گریز، آب دوست و باردار در هر دو باید در نظر گرفته شوند. از نرم افزارهای مختلفی مانندAUTODOCK- Glide- LUDIوLigandfitبرای طراحی دارو بر اساس ساختار گیرنده استفاده می شود.

2- روش مبتنی بر لیگاند (Ligand Based Approach)

وقتی که ساختارهای سه بعدی گیرنده مشخص نیست و در عوض ساختار لیگاندها معلوم است از این روش استفاده می شود که از جمله روشهای مرسوم می باشد. در این روش بطور غیر مستقیم با مطالعه ترکیباتی که با مولکول های زیستی واکنش نشان می دهند به دنبال طراحی ترکیباتی هستند که از لحاظ فارماکولوژیکی فعال باشند. در روشهای طراحی دارو مبتنی بر لیگاند در فقدان ساختار مولکول های زیستی با مطالعه لیگاند های مشخص به دنبال شناخت ویژگی های ساختاری وفیزیکوشیمیایی ترکیبات بوده تا بتوان ترکیب مورد نظر را بر اساس داده هایی که از مطالعه ترکیبات قبلی استخراج می شود، طراحی نمود. این روش به نوعی طراحی دارو بر اساس فارماکوفور است (فارماکوفور به قسمتی از دارو اطلاق می شود که اثر دارو وابسته به آن بخش از مولکول است) و بوسیله مطالعه روابط کمی ساختار با فعالیت آن ها می توان داروها را بوسیله این روش طراحی نمود، بطوری که می توان گفت روشی برای طراحی فارماکوفور داروهاست.

3-De Novo Design Based Approach

زمانی که ساختار لیگاند مشخص نیست اما ساختار گیرنده معلوم باشد از این روش استفاده می شود. در این روش اطلاعاتی از ساختارهای گیرنده یا شبه گیرنده ها وجود دارد اما ساختار ترکیب اصلی که بتواند با جایگاه فعال گیرنده بر همکنش داشته باشد وجود ندارد. یکی از عملکردهای طراحی دارو بر پایه این روش پیشنهاد و ارائه ترکیب اصلی است که با جایگاه فعال مکمل باشد. اساس روش به این صورت است که از پایگاه دادۀ ساختارهای سه بعدی موجود، برای پیدا کردن مولکول های کوچکی که بتوانند با جایگاه فعال گیرنده از لحاظ اندازه، ژئومتری و گروه های عاملی میانکنش مناسبی داشته باشند استفاده می شود. نرم افزارهایی مثل GROWو LEGENDبرای طراحی دارو بوسیله این روش بکار می روند.

⚠️  تکنسین های طراحی دارو میتوانند در امور تحقیقاتی، شرکت های دارویی (بخش تحقیق و توسعه - R&D) و پروژه های تحقیقاتی و صنعتی در زمینه دارویی مشغول به کار شوند. 

با توجه به اینکه علم طراحی دارو علمی جدید و کاربردی میباشد بهتر است آن را به صورت علمی و کاربردی فرابگیریم، چرا که تسلط و داشتن مهارت کافی و تجربه در این امر از مهمترین عوامل برای موفق بودن در این حیطه میباشد.